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2024

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03

帕金森病从多巴胺替代进入疾病修正时代


帕金森病的不确定性是多方面的,既因为人们还并不完全了解其病理机制,也源于其风险因素的模糊。甚至在这一名称之下是不是多个疾病的综合,也正在被广泛争论。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种神经系统退行性疾病,其最初的症状往往是从单侧手部开始颤抖,慢慢发展到下肢以及其它部位,患者会行动迟缓、肌肉僵硬并难以保持平衡,并常常伴随认知能力的损害与心理问题。

在神经退行性疾病中,该病的流行程度仅次于阿尔兹海默病(AD),已成为一个全球性的健康问题。中国的帕金森病患者超过300万人,位居世界第一。

为了讨论帕金森病治疗的现状与未来,2024年1月18日,《柳叶刀》杂志发布帕金森病专题,包含《帕金森病的流行病学分析》(以下简称“流行病学”),《帕金森病的发病机制》(以下简称“发病机制”),以及《帕金森病的药物、手术及物理治疗》(以下简称“治疗”)三篇综述文章。

“距离詹姆斯·帕金森(James Parkinson)于1817年发表《论震颤麻痹症》(An Essay on the Shaking Palsy)已有两个多世纪,而关于现今以他的名字命名的这种进行性(随时间发展的)神经系统疾病仍存在许多不确定性。”《柳叶刀》编辑部在该系列的卷首语中写道,“这是《柳叶刀》首次发布关于帕金森病的专题。”

帕金森病的不确定性是多方面的,既因为人们还并不完全了解其病理机制,也源于其风险因素的模糊。甚至在这一名称之下是不是多个疾病的综合,也正在被广泛争论。

人们已经发现帕金森病与脑部黑质病变以及α-突触核蛋白异常积聚有关,但是其具体过程尚不清楚。在风险因素方面,专家一致认为帕金森病是与年龄相关的疾病,中老年人群有更高的患病风险。但其它外部风险因素如饮食、化学物质以及行为因素的影响还不明确。

这些不确定性为帕金森病的疾病分类以及防治带来困难。“研究需要致力于能够改变疾病进程的治疗方法,但尽管研究资金不断增加,重大突破仍然寥寥无几。走向基于生物学的帕金森病分类标准的举措也正在引起争议。”《柳叶刀》提到。

《柳叶刀》还指出,全球大多数卫生系统都没有为处理帕金森病患者的不断增长的数量做好准备。2017年的数据显示,左旋多巴和卡比多巴——帕金森病治疗的支柱——在110个国家中的初级保健机构中只有37个国家有供应(在非洲只有三个国家,东南亚没有)。医护人员常常缺乏对该病的知识,无法有效支持患者。此外,社会对帕金森患者的污名化广泛存在,可能会增加患者抑郁、合并症与死亡率的增加。

从多巴胺替代疗法到疾病修正疗法

该系列的三篇论文都认为,神经遗传学的发展推动了人们对帕金森病的理解,为未来的治疗提供了方向,也是目前研究的重点。

帕金森病的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部。该区含有大量多巴胺神经元,并传讯给大脑基底核。本疾病的患者致密部神经元大量死亡,有的甚至丧失高达70%的神经元,导致多巴胺的缺乏以及动作、边缘系统等神经回路的故障。

多巴胺替代疗法就是针对这一症状使用相关药物补充患者的多巴胺,从而改善神经功能。1960年代人们发现多巴胺的前体化合物左旋多巴(levodopa)对帕金森病具有治疗效果。这种化合物能够穿越血脑屏障进入神经中枢,并在生物酶的作用下转化成多巴胺。

直到今天,左旋多巴依然是治疗帕金森病的主力药物。多巴胺和左旋多巴的发现者、瑞典化学家Arvid Carlsson,以及发明左旋多巴催化生产方法的美国化学家William Knowle,分别获得2000年诺贝尔生理学或医学奖和2001年的诺贝尔化学奖。

使用多巴胺替代疗法治疗帕金森病虽然有显著的临床效果,但毕竟是一种“治标不治本”的疗法。药物半衰期短、容易使患者产生行为波动,且有胃肠道等方面的副作用。随着神经科学以及遗传学的进步,科学家们开始探究更加深层的发病机制,以便能够进行干预。这种思路下的治疗被称为“疾病修正疗法”(Disease modifying therapy)。

目前主要认为大脑黑质的病变与α-突触核蛋白有关。在帕金森患者脑中,这种原本是可溶性的蛋白质异常积聚,形成纤维蛋白沉淀并最终导致神经细胞死亡。科学家们正在研究是什么导致患者脑中出现这种变化,以及α-突触核蛋白异常积聚的病理又是如何在脑中传播的。

研究者们已经发现,这种变化是由多个机制共同作用的结果。《致病机制》一文指出:“这种病理(α-突触核蛋白积聚)伴随着免疫激活、神经炎症、线粒体功能障碍以及溶酶体和内体功能的改变。多线索的证据支持了帕金森病中这些不同的病理过程,以及它们之间的重叠和汇聚。”

这些病理过程与基因密切相关。通过检查相关的基因位点,研究者们能够从遗传学层面上分析帕金森病与哪些机制有关。比如,具有PRKN基因突变和主要线粒体功能障碍的患者表现出一种受限的细胞丧失模式,主要局限在黑质纹状体系统中,没有典型散发性帕金森病中所见的广泛病理和非运动特征。相反,具有SNCA或GBA突变,且α-突触核蛋白病理明显的患者在早期表现出非运动特征,包括自主神经功能障碍和痴呆,可能反映了全身和大脑中的广泛病理。

从基因层面理解帕金森病还带来重新定义该疾病的可能,并为该病的基因筛查提供基础。《流行病学》一文提到,国际帕金森病与运动障碍协会(International Parkinson and Movement Disorder Society,IPMDS)已经在帕金森病的定义中提出一个单独的临床遗传学类别,以便对带有相关突变基因的个体进行诊断。

这些风险基因不一定与α-突触核蛋白的病理直接相关。目前已经确定七个基因作为单基因病因,其中四个导致晚发性、常染色体显性遗传疾病(即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA),三个导致早发性、常染色体隐性遗传疾病(即PARKIN、DJ1和PINK1)。第八个基因GBA的变异是帕金森病的最常见遗传风险因素。
通过研究与基因相关的更加细化的病理过程,在未来人们就有可能开发出针对专门靶点的药物,来干预帕金森病的病程,做到减缓甚至扭转。“尽管帕金森病的病因复杂,争议依然存在,但我们应该从多巴胺替代时代进入疾病修正时代。”《发病机制》一文最后提到。

非运动症状的挑战

除了研究疾病机制以开发更有效的药物之外,疾病的预防和康复也至关重要。目前世界上对于疾病的防治主要采取“三级预防”策略。其中,三级预防(teriary prevention)是在临床上减少疾病对患者的影响;二级预防(secondary prevention)是指在出现明确症状之前,通过检查手段发现患者的早期疾病,以尽早治疗;一级预防(primary prevention)则是指通过政策等方式,对患病高风险人群采取疫苗接种等措施,防患于未然,是医疗系统的终极目标。

尽管帕金森病最明显的症状是运动障碍,但其非运动症状(non-motor syndrome)也给患者的生活带来了巨大困难,成为该病三级预防中的重要问题。

“帕金森病的运动症状有广泛成功的医学和手术治疗选择,但对于其非运动症状仍存在巨大的临床需求,需要有针对性和特定的治疗方法。”《治疗》一文指出,焦虑、认知障碍和低血压等症状往往在帕金森病患者身上同时出现,而抑郁、直立性低血压、睡眠障碍和肠胃问题可能会在患者身上有异于常人的表现。如何保证药物效果和低副作用是一大挑战。

目前,非药物干预,如用于改善步态障碍的机器人技术和用于管理各种非运动症状的音乐和行为干预显示出一定前景。然而作者指出,该病的整体治疗仍需要更多针对非运动症状的研究,并需要进行长期管理。

而在帕金森病的二级预防阶段,如何进行有效的诊断和筛查是关键。诊断的依据通常是症状、生物标志物以及基因。

由于症状复杂,尤其是因为对非运动症状了解不足,帕金森病患者经常会被误诊漏诊。其中,误诊(假阳性),可能是由于将其他神经退行性病理、继发性帕金森病和非进行性帕金森样症状,如肌张性和本质性震颤,错误地分类为帕金森病。而在漏诊(假阴性)中,如果患有帕金森病的人将他们的症状视为所谓的正常衰老的一部分,就可能不去就医。同时,骨关节炎、衰弱和抑郁等并发症可能会掩盖帕金森病的诊断。

目前针对帕金森病的生物标志物检测,主要是针对其运动症状及其大脑表现——黑质致密部神经退行与α-突触核蛋白沉积——所制定的。这种病理检测只有在病人死后才能确诊,且无法诊断不具备运动症状的非典型患者。最近的一项α-突触核蛋白种子扩增实验似乎表明,可以通过穿刺活检所取得的脑脊液中的α-突触核蛋白来准确区分帕金森病患者和健康人。

“由于这些发现,目前正在制定基于生物学的帕金森病新的生物标志物定义,以诊断临床前的帕金森病。”《流行病学》一文提到,“然而,生物标志物检测对于区分帕金森病和非典型的帕金森病综合征的诊断价值仍需要进一步研究。”

要对帕金森病进行一级预防,就需要明确什么样的风险因素会提升患病的可能,从而进行控制。《流行病学》一文指出,根据现有研究,除了年龄(年龄越大越易患病)和性别(男女病患比例为4:1)与帕金森病关系比较密切之外,社会经济地位(低社会经济地位的人似乎有更高患病风险)、地区(中低收入地区人群似乎有更高患病风险)、化学品与食物(百草枯等农药可能提升风险;吸烟、喝咖啡和尿酸高的人反而不易患病)等因素似乎都对患病风险有所影响,但是确切的关系尚不明确。

由于高质量数据的缺乏,目前还没找到帕金森病的环境风险因素。因此除了提倡运动和基因筛查以外,目前还没有特别有效的一级预防策略。

《流行病学》一文作者认为,相关原因之一是帕金森病的研究还处于各自为政的阶段:“即便在高收入国家,基础、临床和流行病学研究人员之间仍存在太多的隔阂,他们常常视彼此为争夺有限资金的竞争者。我们欢迎一些倡议,比如‘将帕金森病的科学团结起来’,该倡议旨在促进协作,鼓励数据共享。”