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2023

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老年痴呆药物-盐酸多奈哌齐-安理申


老年痴呆药物-盐酸多奈哌齐-安理申

安理申

【通用名称】 doneppezil hydrochloride,盐酸多奈哌齐

【化学名称】(±)-2,3-双羟基-5,6双甲氧基-2[1-苯甲基-4-泒啶基]甲基-1H茚-1酮盐酸盐

【药理作用】 盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药。AD是一和以记忆减退为主要表现,伴有其他认识功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明:AD胆碱能神经元进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因,这种胆碱能理论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂,其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制,包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。
"盐酸多奈哌齐-安理申"对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍,它能明显抑制脑组织中的ChE,但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用,可能对胸部组织(横纹肌)有作用;对中枢神经毒性比他克林小。

【药代动力学】 口服后,"盐酸多奈哌齐-安理申"吸收良好,血浆药物达峰时间在青年与老年分别为(3.4±1.5)和(5.2±2.8)h,食物和服用时间(早晨或傍晚)均对吸收速率和吸收量无显著影响。多次用药后盐酸多奈哌齐在血浆内蓄积4~7倍,在15d内达稳态,稳态分布容积为12L(kg.h)。盐酸多奈哌齐约96%与本品人的血浆蛋白结合率约为96%,主要与蛋白结合(约75%)。它由CYP450同工酶2D6和3A4代谢并与葡萄糖醛酸结合,消除半衰期为70h,平均血浆清除率为0.13L/(kg.h)。它以原形和4种主要代谢物随尿排泄,总清除率和肾清除率为非剂量依赖性的,即在泌尿道中分泌,也在细胞色素酶CYP450的作用下被代谢。

【适应证】 轻、中度阿尔茨海默型疾呆症。

【用法与用量】 po 5mg qd。"盐酸多奈哌齐-安理申"服用1个月后可增至10mg,qd晚上睡前服用。对肾功能及轻、中度肝功能不全患者无需调整剂量。

【不良反应】 "盐酸多奈哌齐-安理申" 最常见的是腹泻、恶心和失眠,通常是轻微和短暂的,无需停药,在1~2d内可缓解。

【药物相互作用】 盐酸多奈哌齐96%与血浆蛋白相结合,但它并不取代血浆蛋白高度结合的其他药物如呋噻米、地高辛或华法林,而这些药物也不取代它与人体蛋白的结合。研究显示,盐酸多奈哌齐不影响茶碱、西米替丁、华法林或地高辛的清除;与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用,而与抗胆碱药有拮抗作用。

【注意事项】 ①对盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物高度敏感的患者禁用"盐酸多奈哌齐-安理申";②对心脏疾患、哮喘或阻塞肺部患者有影响,也能增加患消化道溃疡的危险性;③拟胆碱作用可能引起尿潴留及惊厥(可能与原发病有关),用药时应注意观察;④与琥珀胆碱类机松剂、抗胆碱能药有拮抗作用,故不能并用。

【临床评价】 "盐酸多奈哌齐-安理申"是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。它分别在日本、美国和英国进行了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究,目前,已有40多个国家和地区上市。本品在美国对AD患者进行了3个大型的随机双盲、安慰剂对照试验,分别用AD评分量表的认识次级量表(ADAS-cog),统一日常活动评价(ADL),简易知能状态检查(MMSE),衡量法的临床疾呆,评分总和(CDRSB)及病情变化与医护投入的临床面询印象(CIBIC-plus)等方法进行疗效判断。其中试验I共141例,分1,3,5mg三个剂量组,qd,疗程14周。结果表明,"盐酸多奈哌齐-安理申"5mg组疗效最好,1和3mg组认识功能有进步,试验Ⅱ共468例,分5和10mg组,qd,疗程15周。结果表明,5和100mg组均能改善认识功能,且10mg比5mg并无益处,停药后3周疗效降低,试验Ⅲ共450例,分5和10mg组(开始7d用5mg)qd,疗程30周。结果表明,5和10mg均能改善认识功能,且10mg比5mg并无益处,停药6周疗效降低。