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2024

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你能这么聪明,多亏了大脑里的这堆“垃圾”


一个懵懂无知的婴儿变成独立成年人的过程,如果仔细探索,会让人感觉十分神奇。比如,婴儿几乎每天都在变化,青少年常会有叛逆情绪,人在年轻时拥有很强的记忆力和学习能力。像自然界所有的生物一样,人类以独一无二的方式生长、成熟和衰老,而这得益于人体内的指令官——DNA。

过去20多年里,科学家一直对一种奇怪且无处不在的基因现象充满好奇:在每个物种中,都会有一些特定的、只属于该物种的基因。这看似理所当然,不过科学家好奇的是这些基因来源于哪里?从本质上来看,这才是新的物种出现,或者说出现丰富的生命奇迹的关键。

西班牙德尔马医院医学研究所(IMIM)的进化基因组学教授M. Mar Albà和同事们也在研究这个问题。他们主要关注的是动物的DNA转录形成的RNA,也被称为转录组。几乎所有动物细胞都会有细胞核和细胞质。大部分DNA会一直待在细胞核中,它们会转录产生RNA,其中编码蛋白质的RNA会从细胞核进入细胞质,被进一步翻译成蛋白质行使功能。而除此之外,还有很多非编码RNA(不会翻译成蛋白质),它们中的一部分会在细胞质中发挥功能,而更多的非编码RNA则会继续留在细胞核内发挥作用。

Albà等人分析了4种动物的转录组,分别是人类、黑猩猩、猕猴和老鼠,其中黑猩猩和人的亲缘关系最近,猕猴次之,最后是老鼠。他们在人类和黑猩猩的细胞中新发现了2714个候选的新生基因(de novo gene),这些新生基因不存在于猕猴和老鼠中,可以表达新的蛋白质。令人意外的是,来自人类和黑猩猩基因组的、近90%的新生基因并不在编码蛋白质的DNA区域,主要在内含子和基因之间的区域。

“垃圾DNA”

20世纪50年代末,科学界开始使用“垃圾DNA”一词,来指代那些不编码蛋白质的DNA序列,也就是非编码DNA。日本科学家Susumu Ohno借助其在1972年发表的一篇题为“我们基因组中有这么多‘垃圾DNA’”(So much 'junk' DNA in our genome)的论文中,推广了这一术语。在这之后,他综合已有的发现,得出了一个结论:90%哺乳动物的基因组由无功能的DNA组成,其中包括假基因、转座子和病毒片段等等。

不过很快,科学家发现非编码DNA也有很多特定的功能,比如调控基因表达,参与构建蛋白酶复合体。近年来,一些科学家在果蝇中发现,一些非编码DNA,可以演化成能编码蛋白质的新生基因。这些DNA会先转录成为长链非编码RNA,也称为lncRNA。正常情况下,这些lncRNA会和其他的非编码RNA一样存在于细胞核中,而如果它们想要表达蛋白质,首先需要去到细胞质中。

去年,在一篇发表于《自然·生态学与进化》(Nature Ecology & Evolution)的论文中,北京大学分子医学研究所的科学家通过比较人类、黑猩猩和恒河猴的基因组,确定了74个lncRNA转化为编码蛋白质的信使RNA的例子,这表明它们对应的DNA序列,变成了新的基因。他们证实,这种转变中的关键一步,是调控这些非编码DNA的序列出现一些突变,让其转录产生的RNA成为了可以离开细胞核、进入细胞质,进而在核糖体帮助下表达蛋白质的信使RNA。不过,一旦有了这个变化,这些lncRNA基本上会脱离原来所属的功能网络——它们制造的蛋白质不太可能执行和原lncRNA相同的功能。

研究人员发现,在这74个新生基因中,有29个是人类和黑猩猩所共有的,这意味着人类和黑猩猩的共同祖先在演化历史中与恒河猴分离后,演化出了这些新生基因。而人类在大约600万年前和黑猩猩分离后,又演化出了45个人类独有的新生基因。

新生基因让人更聪明

为了探究人类独有的新生基因的作用。研究人员决定将研究重点放一个新生基因ENSG00000205704上,这个新生基因在人类的神经元祖细胞中很活跃,在人脑的发育过程中会高度表达。它会表达一种只有107个氨基酸的较小蛋白质,在细胞核和细胞质中都存在。

为了研究它在人类神经元中的功能,研究人员分别尝试了沉默人胚胎干细胞中的这一基因,以及让这个基因过表达。随后,他们诱导对应的胚胎干细胞转化为神经干细胞,让其产生皮质类器官。通过观察和分析,他们发现,沉默该基因能延迟神经元成熟,而过表达该基因则可以加速神经元的成熟。

随后,他们又在转基因小鼠中导入了这一新生基因,并使其表达。值得注意的是,这个基因让小鼠产生了更多的神经元,表现为大脑增大和皮层扩张。不过,研究人员并未进一步验证,这些小鼠是否比野生小鼠有更强的认知能力。ENSG00000205704编码的蛋白质似乎会让神经干细胞,在更长的时间内处于未成熟的状态。这也让它们在变成成熟的神经元之前,经历更多的细胞分裂。另一方面,删除该基因会导致神经元干细胞早熟,神经元总数也会减少。这也证实了这个新生基因会通过减缓神经元成熟的速度,来帮助小鼠形成更大的大脑。

在论文中,研究人员表示,在小鼠体内,一个外源的新生基因表达可以诱导大脑和皮层的扩大,这或许表明这个新生基因可以与已有的基因建立新的相互作用,来快速实现其功能。

而关于lncRNA如何改成能编码蛋白质的信使RNA,研究人员也有一些发现。随着体内环境的变化,人的基因表达会受到多种调控,而lncRNA是否会变成信使RNA,也会受到调控。研究人员发现,lncRNA中有一些特定的结合位点,一些蛋白质可以结合在这些位点,进而改变lncRNA,从而决定其是待在细胞核,还是可以进入到细胞质中。

不过,一些研究也发现,在细胞内有一些RNA结合蛋白,可以促进lncRNA从细胞核进入细胞质中。另外,也有一些研究发现,在细胞质中超过70%的lncRNA种类,都会被翻译成蛋白质,只不过数量很少,不过它们也为生物在演化过程中新蛋白质的筛选提供了原料。而这种有备无患的方式,无疑也让生命可以更好地适应环境。