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2023

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研究发现清除大脑中的衰老干细胞可增强认知功能


  由于慢性压力而被长期抑制的衰老细胞,是衰老过程中组织衰退的部分原因。研究表明,衰老细胞在与年龄相关的神经退行性疾病中起着负面作用。但是,在衰老过程中导致组织衰竭的细胞机制仍未完全搞清。

  一些研究指出,干细胞是衰老和衰老相关功能衰退的靶点。成年哺乳动物的大脑中含有干细胞,不断生成新的神经元,这些神经元对认知能力至关重要。海马体中新神经元的生成随着年龄的增长而迅速下降,该现象与干细胞活性降低有关。因此,与年龄相关的衰老细胞积累可能会使神经干细胞失调,从而对大脑功能产生负面影响。

  近日,加拿大多伦多病童医院的研究人员在 Stem Cell Reports 期刊上发表了题为:Restoration of hippocampal neural precursor function by ablation of senescent cells in the aging stem cell niche 的研究论文。

  该研究显示,衰老干细胞微环境中的衰老细胞直接导致了大脑海马区的神经源性衰退,清除这些细胞可以部分恢复海马神经发生和功能。

  通讯作者 David Kaplan 表示,干细胞在整个生命中都存在,并受到老化、环境压力和使其最佳功能的机制退化的破坏。为了生存,许多干细胞恢复到休眠、无反应和不活跃的状态。我们的目标是唤醒这些休眠的细胞,这样做,使它们能够执行促进学习、记忆和大脑修复的生物功能。

  在这项研究中,研究团队以中年小鼠大脑为研究对象,测试了神经干细胞微环境(Stem cell niche)衰老的增加对正常的干细胞功能和成年神经发生产生的负面影响。

  使用抗衰老剂ABT-263药物(由雅培制药开发的一种可诱导细胞凋亡的小分子Bcl-2抑制剂)对衰老细胞进行药理消融, 可以导致正常干细胞增殖和神经发生的迅速增加,同样可以激活衰老细胞的海马干细胞。这种神经发生的突然爆发对中年小鼠产生了长期影响。使用ABT-263治疗一个月后,成年海马神经元增加,海马依赖性空间记忆增强。David Kaplan 表示,让我们惊讶的是,只注射一次药物就足以动员海马体中的正常干细胞,新唤醒的干细胞在接下来的30天里继续正常工作。

  这些结果支持了这样一个观点,即衰老细胞(主要是衰老干细胞)在海马干细胞微环境表现出衰老依赖性积累,导致依赖于海马的认知能力表现出与年龄相关的下降。大量干细胞衰老,使它们无法产生新的神经元,且衰老干细胞可能会对未衰老神经产生不利影响。破坏衰老干细胞微环境中的有害细胞(衰老干细胞)改善周围环境时,可调动和唤醒休眠干细胞,进一步增强海马体神经发生和认知功能。

  虽然这些发现暗示了干细胞在年龄相关衰退中的作用,但干细胞显然不是神经系统中唯一重要的衰老细胞基质。在小鼠模型中,清除在衰老大脑中积累的衰老小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞,可以改善神经退化和肥胖的一些不良后果。但这些研究的重点是衰老的小胶质细胞和神经病理条件下的胶质细胞,而不是正常衰老细胞。此外,随着年龄的增长,干细胞微环境或周围环境的恶化引发休眠状态,但目前大多数关于唤醒休眠干细胞的研究都集中在动员细胞本身。