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2023

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损伤线粒体引起的衰老


 早就有学者认为线粒体DNA(mitochondrial DNA; mtDNA)的突变累积导致了哺乳动物的衰老,但是这个过程的机制一直没能阐明。Kujoth等人现在向我们展示了mtDNA的突变累积促进了凋亡的发生,并建议凋亡过程可能是促使哺乳动物衰老的主要机制。

  为了将mtDNA突变剂引发的表型和衰老之间的内在联系阐明清楚,作者在小鼠的mtDNA聚合酶基因(polymerase gene;Polg)的保守核酸外切酶区域引入替代片段,这样一来,酶的校对(proofreading)能力受到了损害。对1kb的mtDNA进行序列分析,发现在突变体小鼠中的突变频率比正常小鼠增加了3-8倍。尽管突变型小鼠在小的时候表型和正常鼠差别不大,但到了9个月的时候,早衰的表型(premature ageing phenotype)就显现出来了:毛发脱落,变灰;寿命减短,对照的正常小鼠寿命大于850天,而突变型小鼠则是460天。其他的一些与衰老相关的表型有胸腺衰退(thymic involution),睾丸萎缩(testicular atrophy),骨量减少;肠隐窝(intestinal crypt)减少;红细胞数量渐进性减少;体重减轻,等等。

  但是mtDNA突变是如何加速衰老进程的?尽管作者开始时检查了容易考虑到的潜在机制-活性氧(reactive oxygen species; ROS)的产生;细胞增殖发生障碍。但是经过分析终究排除了这些可能性。当他们检查Polg突变体小鼠身上的细胞死亡状态时,发现在绝大多数检查的组织中有断裂的caspase-3和DNA片段,而这些都是凋亡的标志物。在骨骼肌和大脑中没有明显的差异,表明有丝分裂后组织(post-mitotic tissue)对由mtDNA突变引起的凋亡更具抵抗力。然而,在肌肉量减少的年老动物中,caspase-3却是被活化的。

  作者建议由细胞凋亡引起了一些不可替换性细胞数量的减少是导致组织功能异常的主要机制,而这些过程都是与mtDNA突变累积相联系的。这个观点也被其他的一些实验证实了:能量限制引起的衰老延迟过程中,mtDNA的突变累积过程被推迟了,而且线粒体介导的凋亡强度也减弱了。

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